Sena é como qualquer outra criança tímida começando o ensino médio; ele está apenas tentando sobreviver. Constantemente intimidado, ele está acostumado a fugir. Sobreviver ao colégio está prestes a se tornar muito mais difícil depois que Hiruma, capitão do time de futebol americano da escola, testemunha a incrível agilidade e velocidade de Sena durante uma fuga de alguns valentões. Hiruma planeja fazer de Sena o running back de seu time da escola, The Devil Bats, na esperança de que isso mude a sorte do time de motivo de chacota nas ligas de escolas secundárias do Japão a candidato ao título. Para proteger sua preciosa estrela de recrutadores rivais, ele alista Sena como "secretário da equipe", dando a ele um capacete com viseira e o apelido de "Eyeshield 21" para esconder sua identidade. Os Devilbats tentarão chegar ao Christmas Bowl, um torneio anual com a presença dos melhores times de futebol do Japão, com "Eyeshield 21" liderando. Eles serão capazes de ganhar o Christmas Bowl? Sena será capaz de se transformar de uma caloura tímida e pequena para uma jogadora de primeira linha? Coloque suas almofadas e capacete para descobrir!