No mundo do Prester, o vôo é o meio de transporte dominante, possibilitado por Claudia Fluid: a forma liquefeita dos cristais produzidos no planeta. Uma organização conhecida apenas como "a Guilda" tem autoridade absoluta sobre os céus, com o monopólio dos motores que fazem uso desse fluido. Além disso, como desastres ecológicos desestabilizam os países beligerantes de Anatoray e Disith, a Guilda também arbitra as disputas entre os dois. Pegos no meio do conflito estão Sky Couriers, pilotando pequenas vanships de duas pessoas que voam livremente pelo céu. Last Exile segue as aventuras de dois adolescentes que sonham em superar seus pais: Claus Valca, filho de um famoso piloto de vanship, e Lavie Head, o melhor amigo e navegador de Claus. Seu trabalho como mensageiros envolve a passagem por uma corrente aérea chamada Grand Stream, que separa as nações hostis, às quais até mesmo os dirigíveis convencionais lutam para sobreviver. No entanto, quando eles assumem uma entrega de alto nível para trazer uma garota órfã chamada Alvis Hamilton para o encouraçado Silvana, eles são arrastados para um conflito muito maior que os coloca contra o poder da Guilda. [Escrito por MAL Rewrite]